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【干货分享】儿童严重急性肝炎疫情谜团丛生: 人腺病毒是"元凶",而人类偏肺病毒和诺如病毒是"帮凶"?

2022-05-09
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2022年1月以来,欧美多个国家出现了不明原因儿童严重急性肝炎病例,相关新闻频繁占据我们的手机头条榜首。越来越多信息表明这种疾病可能跟腺病毒感染有关。

    那么,人腺病毒到底是不是本次肝炎疫情的“元凶”?


    为什么UKHSA 在肝炎疫情相关技术周报的结尾,还提及要监测人类偏肺病毒和诺如病毒?难道人类偏肺病毒和诺如病毒是本次肝炎疫情的“帮凶”?

   

    围绕近期各个公共平台肝炎事件报告的线索,并查询各类有关腺病毒的文献,我们就儿童不明原因急性肝炎的背景信息、腺病毒和肝炎腹泻的历史关系、普通民众预防重点和可能的机制一一展开,并逐步解开人类偏肺病毒和诺如病毒的“帮凶”之迷。

1

儿童不明原因急性肝炎背景信息回顾


    WHO在 2022年4月23日通告1截至 2022年4月21日,欧洲和美洲地区共报告了至少169例不明原因急性肝炎病例,其中英国114例,其他11个国家*至少55例。(*其他11个国家指:西班牙13例,以色列12 例,美国9例,丹麦6例,爱尔兰<5例,荷兰4例,意大利4例,挪威2例,法国2例,罗马尼亚1例和比利时1例)






截至4月23日的不明原因儿童肝炎病例分布图 图据WHO


    详细的病例信息为:

  • 病例年龄为1月龄~16岁,表现为肝酶水平急剧升高,并伴有黄疸以及胃肠道等症状。

  • 17名儿童需要肝移植(10%, 17例/169例),至少1人死亡;

  • 74例被诊断为人腺病毒(44%, 74例/169例);

  • 18例被鉴定为人腺病毒F亚型HAdV-41(11%, 18例/169 例);

  • 20例检测到SARS-CoV-2, 19例病例同时感染了SARS-CoV-2和人腺病毒。


    根据英国卫生安全局(UKHSA)在 2022年4月25日发布的新闻和相关技术简报2:UKHSA 与苏格兰公共卫生部、威尔士公共卫生部和公共卫生署合作,正在继续调查自2022年1月以来发生的10岁及以下儿童病例。当前不明原因儿童严重急性肝炎病例主要发生在5岁以下的儿童中,通常以腹泻和恶心等胃肠炎症状起病,继而出现黄疸。然而常导致肝炎的甲型至戊型肝炎病毒并没有被检测到。


    据美国广播公司新闻网(ABC news)2022年4月28日报:截止到当天,美国国内至少已有阿拉巴马州、特拉华州、伊利诺伊州、纽约州、北卡罗来纳州和威斯康星州报告了超过 20例儿童肝炎病例,其中至少有4名儿童需要进行肝移植,并有一名儿童死亡。结合 WHO的通告,不难发现,在短短1周内,美国病例数已从9例上升到超过20例,翻了一倍多,且还包含4名肝移植和1例死亡病例。

2

腺病毒基因型和肝炎、腹泻的关系?


    人腺病毒血清型41型引起的人胃肠道感染是婴幼儿腹泻的重要原因3,在幼儿中,5%-10%的急性腹泻性疾病由腺病毒 F组血清型40型和41型引起。


    不同于人腺病毒血清型40型和41型,流行病学研究未发现其他多数血清型与胃肠炎有明确关联。但一些报告表明,A组血清31型与婴儿腹泻相关4


    那么腺病毒和肝炎有什么关系呢?


    人腺病毒很少感染肝脏,相关肝炎较为少见。对于免疫功能健全的患者,大多数人腺病毒感染通常是自限性。


    然而在免疫功能低下的患者中,肝炎是人腺病毒的明确并发症。早在1982年,就有报道人腺病毒C51导致的肝炎病例5


    一项报道了89例人腺病毒导致的全球肝炎病例中,43例(48%)为肝移植受者, 19例(21%)为骨髓移植受者,11例(12%)为近期因恶性肿瘤接受过化疗的病例。另一项来自美国斯坦福大学医学中心的数据则显示,在12例人腺病毒肝炎病例中,儿童病例8例,其中7例接受了肝移植,1例接受了淋巴细胞白血病化疗。因此,人腺病毒肝炎病例通常发生在肝移植受者中,有研究显示儿童肝移植受者的HAdV肝炎发生率为 2%~4%6


    综上,人腺病毒导致的胃肠道感染是婴幼儿腹泻的重要原因,而国内外鲜有人腺病毒引发肝脏损伤的报道,一些报道的病例也往往提示人腺病毒肝炎常发生在免疫低下人群中。


    此外,通过在中国疾病预防控制中心周报CCDCweekly上查询,人腺病毒与军营中的急性呼吸道疾病暴发有关,已确定B7,B14和B55是导致中国军营或新兵训练中心腺病毒暴发的最常见基因型。其中未见人腺病毒F41的报道7

3

人腺病毒F41是不是本次儿童肝炎疫情的“元凶”?


    在此次全球暴发的不明原因肝炎疫情中鉴定到部分病例为人腺病毒F41(HAdV-41)核酸阳性,但患儿肝脏中是否检测到HAdV-41及其全基因组序列目前尚无报道,因此现阶段无法判断此次疫情中检出的HAdV-41是否已发生了重要的基因突变,或是与不同血清型或基因型病毒发生基因重组而形成的新型重组HAdV。


    本次疫情检出的HAdV-41若发生重要基因突变或基因重组,有可能会改变原有的组织嗜性,致使疾病谱发生改变。然而,HAdV-41是否是引发此次儿童严重肝炎疫情的主要病原还需要更多的病原学、基因组学、肝脏病理和免疫组化分析来确定或排除6


    因此还不能说人腺病毒F41就是本次肝炎疫情的"元凶",还需要更多证据证明。



4

作为普通民众,我们应该做什么?


    当前我国还未见不明原因儿童急性肝炎的病例,做好预防,勤洗手,勤消毒,正确佩戴口罩。室内多通风,保持环境清洁,尽量减少去人员密集的公共场所,仍然是普通民众预防本次肝炎疫情的有效措施。


    目前尚无可供普通人群使用的腺病毒疫苗,《2019人腺病毒呼吸道感染预防控制技术指南》提及8:预防腺病毒感染的主要手段包括:勤洗手,室内通风,避免用不洁净的手触摸眼、鼻和口,避免与患者密切接触。如感染人腺病毒,症状轻微者尽量居家隔离休息,减少外出,避免前往公共场所;外出时戴口罩;咳嗽或打喷嚏时要遮住口鼻;避免与他人共用杯子及餐具;避免与他人密切接触;经常用肥皂和水洗手。一旦出现如持续高热、心慌、气促等严重症状,及时去医院就诊,积极配合治疗。


    这次肝炎事件中最常提及的症状之一是黄疸,而最容易观察到黄疸的部位是:巩膜(俗称眼白)。如果在眼球的眼白部分看到黄染,需要警惕肝炎的存在。英国作为本次肝炎疫情发生率最高的国家,提示可能存在急性重症肝炎的其他症状包括2

  1. 深色尿液

  2. 苍白、灰色的便便

  3. 皮肤发痒

  4. 眼睛和皮肤发黄(黄疸)

  5. 肌肉和关节疼痛

  6. 高热

  7. 身体不适

  8. 一直感觉异常疲倦

  9. 食欲不振

  10. 肚子痛



5

人类偏肺病毒和诺如病毒的"帮凶"之迷


    文章写到这儿,差不多也就该结束了,然而我们在研读英国发布的重症肝炎相关技术简报中2,竟然看到了诺如病毒和人类偏肺病毒的身影?难道,这2个病毒在本次肝炎疫情中也难辞其咎?


    在这篇技术简报中,提到了其他潜在流行率增加的病原,包括诺如病毒和人类偏肺病毒。根据SGSS(第二代监控系统)的常规监测,自2021年底,1-4岁儿童粪便样本中腺病毒的检出率增加,而诺如病毒和人类偏肺病毒在10岁以下儿童中的流行率也出现普遍增加。下图以3-5岁儿童人类偏肺病毒、诺如病毒、腺病毒感染的报告数为例,图中黑色曲线表示2021年底后出现的病毒感染报告数量,可见这3个病毒的感染报告病例数确实出现了明显增加。


腺病毒/人类偏肺病毒/诺如病毒

3-5岁(包含3-5岁)





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    国家传染病医学中心主任、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏近日推测到:长时间的新冠隔离,儿童长时间没有接触过这种病毒,突然接触会产生比较严重的免疫损伤有关,这种猜测与新发传染病在疾病暴发的早期往往比较重的现象是一致的。


    当前新冠病毒流行,全球掀起了保持社交物理距离的风潮,像腺病毒、人类偏肺病毒和诺如病毒均具有传染性,保持社交距离有助于这类病毒传播减少,但也减少了儿童免疫系统得到锻炼的机会,从而免疫系统在接触这些病毒时出现"打不过"的情况。


    人类偏肺病毒和诺如病毒是不是本次重症肝炎的"帮凶",目前还没有定论,正如腺病毒是不是本次重症肝炎的"元凶",也同样没有定论。


    开展以临床症状监测为基础的腺病毒、人类偏肺病毒和诺如病毒的病原学监测,使用荧光定量PCR方法检测、病毒分离、靶基因扩增和序列测定等实验室检测,将有助于相关疾病的防控、预测预警,并为疫苗和药物的研发提供科学技术支撑。



参考文献


1. World Health Organization. Multi-Country-Acute, severe hepatitis of unknown origin in children[EB/OL].[2022-04-23].


2. UK Health Security Agency.

https://www.gov.uk/government/news/increase-in-hepatitis-liver-inflammation-cases-in-children-under-investigation


3. OzsariT,et al. The prevalence of rotavirus and adenovirus in the childhood gastroenteritis[J]. Jundishapur J Microbiol, 2016, 9(6):e34867. 


4. Krajden M, Brown M, Petrasek A, Middleton PJ. Clinical features of adenovirus enteritis: a review of 127 cases. Pediatr Infect Dis J. 1990 Sep;9(9):636-41.


5. South MA, Dolen J, Beach DK, Mirkovic RR. Fatal adenovirus hepatic necrosis in severe combined immune deficiency. Pediatr Infect Dis. 1982 Nov-Dec;1(6):416-9. 


6. 朱贞, 等.对当前全球部分国家出现的不明原因儿童严重急性肝炎病例的思考 [J/OL] . 中华预防医学杂志, 2022,56:网络预发表.


7. Juan Du, et al. Outbreaks of Acute Respiratory Disease Associated with Human Adenovirus Infection in Closed Camps, China, December 2011–March 2014[J]. China CDC Weekly, 2021, 3(38): 793-798. 


8. 人腺病毒呼吸道感染预防控制技术指南编写审定专家组.人腺病毒呼吸道感染预防控制技术指南(2019年版)[J].中华预防医学杂,2019,53(11):1088-1093.


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