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肺病毒科以前是副黏病毒科(Paramyxoviridae)的一个亚科，在2016年重新分类为一个单独病毒科，包含两个属：包括HMPV（human metapneumovirus，HMPV）在内的偏肺病毒属，以及包括呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus, RSV)在内的正肺病毒属。
目前唯一用于预防RSV感染的帕利珠单抗(palivizumab)已上市，这是一种可识别 RSV融合蛋白（F蛋白）的人源性单克隆抗体。对于HMPV而言，也有研究发现F蛋白抑制剂能够体外抑制HMPV。虽然HMPV没有特效药物，但IFNα和利巴韦林这2个药物确实能够抑制HMPV活性。此外，有多克隆抗体、唾液酰脂、单克隆抗体、融合抑制剂和RNA干扰（RNAi）等多个潜在治疗靶点。
HMPV病毒结构
图1：HMPV基因组
包含8个基因，顺序为3’ N P M F M2 SH G L 5’，编码9种蛋白质。N：核蛋白；P：磷酸蛋白；M：基质蛋白；F：融合蛋白；M2：基质蛋白2；SH：短疏水蛋白；G：附着糖蛋白；L：大型RNA依赖的RNA聚合酶蛋白。
HMPV和RSV的结构非常相似，当然2个病毒在结构上也存在不同点，RSV病毒包括非结构蛋白NS-1和NS-2，这2个蛋白通过抑制IFN（干扰素）信号来帮助病毒逃避先天免疫。然而，HMPV缺乏NS-1和NS-2，这可能是在RSV和HMPV感染期间，观察到宿主先天免疫反应水平差异的原因2。
HMPV造成肺部感染的机制
树突状细胞（DC）、气道上皮细胞（AECs）和肺泡巨噬细胞（AMφ）是感知hMPV感染的主要细胞群。AMφ 通过吞噬 hMPV 病毒体启动初级先天免疫反应和病毒清除。受感染的 AECs 释放多种促炎细胞因子，并激活幼稚 T 细胞 (Th0)，激活的效应细胞扩增并迁移回肺部。Th0 细胞可以分化为多种 T 细胞亚群，包括：Th1、Th2、调节性 T 细胞 (Tregs)、NKT 细胞和细胞毒性淋巴细胞 (CTL)，最后两个亚群能够通过释放细胞毒性颗粒来杀死受感染的细胞。并且感染后期B细胞则会产生病毒特异性抗体的体液反应。由于上述炎症细胞和炎症因子的参与共同引发肺部损伤（图3）10。
图3: HMPV造成肺部感染的机制
HMPV治疗药物的新进展
呼吸道病毒感染多为自限性疾病，“大多临床预后良好”似乎成为共识，但部分患者在病毒感染后会发展为重症或者引起严重的并发症或后遗症，严重危害患者的生命健康。然而也非常可惜，目前临床并没有治疗HMPV的特效药物，所以治疗HMPV以支持治疗为主，如镇咳、平喘、退热等。
目前已知有效的HMPV治疗药物主要有如下：利巴韦林在体外和BALB/c小鼠中均被证明对HMPV有疗效。单克隆抗体对患有严重RSV疾病的高危婴儿有保护作用，该抗体直接针对RSV的 F蛋白，目前已经开发出几种针对HMPV融合蛋白的单克隆抗，可在动物模型中诱导中和抗体。唾液酰脂质（NMSO3）可以防止病毒附着和融合到宿主细胞，阻止细胞间扩散。融合抑制剂则是一种介导病毒细胞融合的I类跨膜蛋白，并且合成肽已被证明可通过与内源性对应蛋白竞争起到抑制病毒融合的作用。RNA干扰（RNAi）是真核细胞中转录后基因沉默的主要机制。可靶向抑制HMPV基因在体外的病毒复制。（见表1）
就抗病毒药物而言，由于缺乏临床资料支持，通常不推荐对HMPV感染患者使用利巴韦林；根据2019年美国相关感染实践指导协会发布的指南，实体器官移植患者感染HMPV后，应该雾化或者经口吸入利巴韦林，根据情况选择是否加用丙种球蛋白11。
表2：实体器官移植受者常见呼吸道病毒感染干预策略
干扰素 α（Interferon α，IFNα）是人类应对病毒感染非常重要的免疫保护性细胞因子，具有广谱抗病毒活性，对RNA和DNA病毒的复制均有抑制作用。IFNα是一个诱生蛋白，只有受到病毒等微生物感染后人体内细胞才会被诱导分泌出IFNα，所以天然IFN的抗病毒作用具有滞后性和暂时性的特点。因此，在2018《α干扰素在儿科临床合理应用专家共识》中提到，一旦患儿诊断为病毒性感染，就应尽早给予外源性IFNα。由HMPV导致的毛细支气管炎，可以用IFNα治疗。IFNα喷雾剂和雾化治疗通常无明显不良反应。
无论是临床专家，还是患者自身，都会去思考这样一个问题：HMPV检测阳性之后，我们该怎么优化治疗？
与流感病毒相比，HMPV确实没有特效药物。但从这篇的介绍来看，筛选出HMPV阳性患者，还是能够让治疗药物的选择更加合理、有据可依。从中医角度，HMPV导致的急性肺炎更容易出现痰热闭肺症，可以选择五虎汤合葶苈大枣泻肺汤。从西医角度，HMPV感染应该以对症治疗为主。对于HMPV导致的毛细支气管炎，可以合理选择IFNα；实体器官移植患者感染HMPV后，应该雾化或者经口吸入利巴韦林，根据情况选择是否加用丙种球蛋白。
随着检测技术的发展，更多的HMPV病例被确诊，HMPV也越来越受到大家关注，相信未来对于HMPV的疫苗和特效药物（多克隆抗体、唾液酰脂、单克隆抗体、融合抑制剂和RNAi）将会有更多的机会。
参考文献
