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有这样一些患者（不分老少），在起病前会有类似感冒的前驱症状，通常在发病1周至数周内逐渐出现记忆力下降（笨了）、精神行为异常（疯了）、癫痫发作（抽了）等表现，还可出现胡言乱语/缄默不语、运动障碍/不自主运动、自主神经功能障碍，甚至昏迷。这些症状可能是由于自身免疫性脑炎引起的。
什么是自身免疫性脑炎？
自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎，是一种自身免疫系统针对神经细胞内或神经细胞表面突触蛋白抗原成分的异常免疫反应所致的中枢神经系统炎性疾病，约占全部临床脑炎病例的１０％～２０％ [1]。AE合并相关肿瘤者，称为副肿瘤性AE。
自身免疫性脑炎症状有哪些？
前驱症状
头痛、发热等；
主要症状
包括精神行为异常、认知障碍、近事记忆力下降、癫痫发作、言语障碍、运动障碍、不自主运动、意识水平下降与昏迷、自主神经功能障碍等。
其他症状
睡眠障碍、中枢神经系统局灶性损害、周围神经和神经肌肉接头受累、腹泻等。
自身免疫性脑炎临床分类
根据不同的抗神经元抗体和相应的临床综合征，将AE分为以下3种主要类型[2]：
抗NMDAR脑炎
抗NMDAR脑炎是AE的最主要类型，其特征性临床表现符合弥漫性脑炎，与经典的边缘性脑炎有所不同。
边缘性脑炎
以精神行为异常、癫痫发作（通常起源于颞叶）和近记忆力障碍为主要症状，脑电图与影像学符合边缘系统受累。抗谷氨酸脱羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）抗体、抗LGI1抗体、抗GABABR抗体与抗AMPAR抗体相关的脑炎符合边缘性脑炎的特点[3]。
其他AE综合征
包括莫旺综合征、抗GABAAR抗体相关脑炎、伴有强直与肌阵挛的进行性脑脊髓炎（progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus，PERM）、抗DPPX 抗体相关脑炎、抗IgLON5抗体相关脑病等，这些AE综合征或者同时累及中枢与周围神经系统，或者表现为特征性的临床综合征。
自身免疫性脑炎相关的各型抗体
自2007年发现NMDAR( N-甲基-D-天冬氨酸受体) 脑炎开始，越来越多的抗神经细胞表面或突触蛋白的自身抗体被发现，包括抗AMPA抗体、抗LGI-1 抗体、抗DPPX 抗体、抗IgLon5 抗体及2016年发现的抗GFAP抗体等，我们简要介绍15个AE相关的抗体。
Anti-NMDA-R
NMDAR属于离子型谷氨酸盐受体（iGluRs）家族，参与兴奋性神经传递和中枢的突触适应性，在认知功能如学习和记忆中作用明显。抗NMDAR脑炎是AE中最常见的类型，最常影响年轻女性，前驱症状包括低热、头痛、乏力，后逐渐出现精神症状，进一步进展出现异常活动。免疫治疗和肿瘤切除可使80%的病人症状得到改善，早期治疗效果更好。此外，在一些单纯疱疹病毒性脑炎的病例中发现，几周之后患者的脑脊液中可发现抗NMDAR抗体的存在，表明病毒性脑炎有时可诱导抗NMDAR的自身免疫[4]。
Anti-AMPA-R
AMPAR与NMDAR相似，也属于iGluRs家族，介导大脑快兴奋性传导。抗AMPAR脑炎与抗LGI-1和NMDAR脑炎相比治疗性较高，但预后较差。其诊断依赖CSF中多克隆IgG的检测，且抗体滴度与临床症状相关。此类脑炎多发于女性，多数患者合并肿瘤如肺癌、乳腺癌、胸腺瘤，典型表现为癫痫发作、记忆力受损、精神障碍等边缘叶脑炎症状。T2 /FLAIR颞叶内侧高信号，也可影响到中线核团及岛叶、额叶、枕叶及小脑，PET显示海马区的高代谢大多数患者对免疫治疗有效，若病灶累及颞叶而出现颞叶癫痫，予以抗癫痫治疗不仅可以控制癫痫发作，对记忆力及海马区的糖代谢异常均有改善作用。
Anti-GABA-R
GABAa受体抗体脑炎: 以认知受损和突出的癫痫发作为主。血清及脑脊液中该抗体高滴度可使疾病快速进展，最终出现顽固的癫痫甚至癫痫持续状态。GABAb受体抗体脑炎: GABAb受体是一种位于突触前膜和突触后膜的抑制性G蛋白偶联受体，可在全脑表达，尤其在海马、丘脑和小脑。临床表现与典型边缘叶脑炎表现相似，包括早期癫痫发作、记忆受损和精神错乱( 如抑郁、失眠、焦虑等) ，此外有个别病例表现为共济失调和眼阵挛-肌阵挛综合征( OMS) [5]，免疫及肿瘤相关治疗有效。约50%的病人合并有小细胞肺癌或神经内分泌肿瘤，建议此型脑炎进一步完善胸部CT或PET检查。
Anti-mGlu-R5
mGluR在霍奇金淋巴瘤的患中首先被描述，它能通过活化细胞内信号转导通路来调控神经元活性，其中抗mGluR5高度表达于海马和杏仁核，参与行为、学习和记忆的过程。抗mGlu-Ｒ5脑炎可见于各个年龄段，表现为边缘系统受损症状，如记忆减退、情绪变化( 抑郁、焦虑) 、行为异常和视听幻觉等，免疫治疗效果较好，其恢复程度与血浆抗体滴度的减少程度相关[6]。
Anti-Hu( ANNA-1)
抗Hu抗体是描述的肿瘤神经元抗体的第一个类型，在鞘内合成，脑脊液中含量丰富。抗Hu抗体阳性的病人常表现为感觉占优势的神经元病，也可出现小脑变性、脑炎或脑脊髓炎，病变的多灶性是其共同点。病理学研究表明在受累组织中存在CD8 + T浸润。大多数病人与小细胞肺癌高度相关[7]。
Anti-Yo( PCA-1)
多在合并乳腺癌或卵巢癌的女性中发现，约90%可检测该抗体阳性，病人常合并副肿瘤性的小脑病变，大约一半的病人死于肿瘤，且肿瘤大多是在副瘤性症状出现之后才被检测出。一些证据表明该抗体可能进入神经元而致病，也有一些研究者认为更可能是T细胞介导的免疫反应而致病[8]。
Anti-Ri( ANNA-2)
Ri抗体是靶向于神经元细胞核的蛋白，抗Ri抗体伴发的PNS症状多样，主要表现为眼阵挛、肌阵挛、亚急性小脑变性、共济失调、边缘叶脑炎、脑干脑炎等，常伴其他抗体阳性，主要见于小细胞肺癌和乳腺癌，也有报道见于大细胞肺癌、直肠癌、胸腺癌等，儿童多见于神经源性肿瘤[9]。
Anti-Ma2( PMNA-2)
抗Ma2抗体脑炎多见于中年男性患者，临床表现各异，神经系统症状包括脑炎、小脑变性或神经性疾病，出现边缘叶或脑干症状更常见，最常见于睾丸生殖细胞肿瘤。而老年人以非小细胞肺癌较常见，近年来也有报道此抗体阳性可见于胃部肿瘤、宫颈癌、无性细胞瘤等。抗Ma2抗体脑炎最突出的特点是对免疫疗法及肿瘤的治疗反应敏感[4]，故也强调其早期诊断和治疗的重要性。
Anti-GAD65
谷氨酸脱羧酶( GAD)是GABA复合体的限速酶，可催化谷氨酸向抑制性神经递质GABA的转化，并广泛分布于中枢神经系统。此抗体多见于年轻女性，部分见于小细胞肺癌和胸腺瘤。高滴度的GAD 抗体可产生不同的神经症状，包括僵人综合征( SPS) 、小脑性共济失调、边缘叶脑炎( LE) 等。
Anti-LGI-1
LGI-1是一种与癫痫高度相关的海马神经元分泌的蛋白质。它在突触上可调控神经元兴奋性，变异可导致神经元兴奋性增高、谷氨酸释放增加和抑制性神经元活性降低。抗LGI-1阳性脑炎患者，多表现为亚急性记忆损害，伴随各样的神经精神症状，如定向障碍、意识混乱、颞叶癫痫和表明边缘结构受累的异常行为。LGI-1 脑炎多见于40岁以上的男性，很少与系统性肿瘤相关，且早期免疫治疗预后良好。约80%的病人可见癫痫发作，且可能为首发症状[10]。LGI-1 脑炎另一特征性表现是面臂肌张力障碍癫痫发作( FBDS) ，早期识别FBDS，予患者免疫治疗不仅可阻止脑炎进一步发展，也可减轻海马和全脑萎缩。
Anti-DPPX
DPPX( 二缩氨酸相似蛋白6) 是一种细胞表面钾离子通道辅助蛋白，该抗体阳性的患者表现为激越、意识混乱、肌阵挛、震颤和癫痫发作。另外病人也常表现为自主神经功能紊乱，如腹泻或便秘、尿潴留或尿失禁等[11]。
Anti-IgLon5
IgLon5是一种神经元表面的黏附蛋白。抗IgLon5引起的AE起病缓慢，表现为慢性进行性发展过程，发病年龄在60岁左右，以睡眠障碍和运动障碍为主要表现，常规影像学及脑脊液检查无特殊，特异性抗体检测抗IgLon5 阳性。免疫治疗效果欠佳，少数患者有效，但目前国内外仍提倡早发现、早治疗，至少仍有部分患者可以获益，也可降低猝死风险[12]。
Anti-AQP4
AQP4( 水通道蛋白4)是视神经脊髓炎( NMO)的特异性靶抗原，广泛分布于中枢神经组织中，参与星形胶质细胞与脑脊液以及血液之间水的调节与转运，对维持脑内水平衡和血脑屏障起重要作用。免疫治疗有效。
Anti-MOG
MOG( 髓鞘少突胶质细胞糖蛋白)是一种中枢神经系统白质内多肽合成的特异性糖蛋白，位于髓鞘最外层的少突细胞膜上，仅占髓鞘蛋白含量的0.05%[13]。抗MOG 抗体介导的CNS 脱髓鞘有以下特点: 男性多见，视神经炎比例较高，可伴有视乳头水肿，急性期视力损害严重，视神经MR病灶多为长节段，有框内软组织强化，眼痛明显，对激素治疗反应较好，视力通常可快速恢复。
Anti-GFAP
GFAP( 胶质纤维酸性蛋白) 是星型胶质细胞的主要中间丝蛋白，参与维持细胞正常形态功能和多种病理过程如脑卒中、外伤、神经退行性疾病等，是应用最广泛的星型胶质细胞标志物。2016年首次报道抗GFAP-IgG，此型脑炎患者平均年龄44岁，女性多见，多数病人表现为脑膜/脑/脊髓受累。激素治疗反应较敏感，但可能需要加用免疫抑制剂以减轻对激素的依赖作用[14]。
自身免疫性脑炎相关抗体检测
AE是一种复杂的神经系统疾病，它的发生和发展常常悄无声息，给诊断和治疗带来很大的挑战。AE的诊断首先需要综合分析患者的临床表现、脑脊液检查、神经影像学和脑电图等结果，继而选择AE相关的抗体检测予以诊断。
伯鉴医学自身免疫性脑炎相关抗体检测项目 | |||
项目 | 检测内容 | 报告时间 | 样本类型 |
抗NMDAR抗体 | NMDAR | 1-3个工作日 | □血清 2.0ml □脑脊液2.0ml |
抗LGI1抗体 | LGI1 | 1-3个工作日 | □血清2.0ml □脑脊液2.0ml |
抗DPPX抗体 | DPPX | 1-3个工作日 | □血清2.0ml □脑脊液2.0ml |
抗CASPR2抗体 | CASPR2 | 1-3个工作日 | □血清2.0ml □脑脊液2.0ml |
抗GAD65抗体 | GAD65 | 1-3个工作日 | □血清2.0ml □脑脊液2.0ml |
霍奇金淋巴瘤相关脑2项 | mGluR1,mGluR5 | 1-3个工作日 | □血清2.0ml □脑脊液2.0ml |
自身免疫性脑炎6项 | NMDAR、AMPAR1、AMPAR2、LGI1、CASPR2、GABABR | 1-3个工作日 | □血清2.0ml □脑脊液2.0ml |
自身免疫性脑炎8项 | NMDAR、AMPAR1、AMPAR2、LGI1、CASPR2、GABABR、DPPX、IgLON5 | 1-3个工作日 | □血清2.0ml □脑脊液2.0ml |
自身免疫性脑炎9项（新） | NMDAR2α，NMDAR2β，mGluR1，GluK2，AK5，AGO，CaVα2δ，mGluR2，KLHL11 | 1-3个工作日 | □血清2.0ml □脑脊液2.0ml |
自身免疫性脑炎10项 | NMDAR、AMPAR1、AMPAR2、LGI1、CASPR2、GABABR、DPPX、IgLON5、MOG、GFAP | 1-3个工作日 | □血清2.0ml □脑脊液2.0ml |
自身免疫性脑炎12项 | NMDAR、AMPAR1、AMPAR2、LGI1、CASPR2、GABABR、DPPX、IgLON5、GlyRα1、mGluR5、GABAARα1、GABAARβ3 | 1-3个工作日 | □血清2.0ml □脑脊液2.0ml |
自身免疫性脑炎16项 | NMDAR、AMPARl、AMPAR2、LGIl、CASPR2、GABABR、DPPX、IgLON5、GlyRα1、D2R、GAD65、mGluR5、mGluRl、GABAARα1、GABAARβ3、Neurexin-3α | 1-3个工作日 | □血清2.0ml □脑脊液2.0ml |
自身免疫性脑炎18项 | NMDAR、AMPAR1、AMPAR2、LGI1、CASPR2、GABABR、DPPX、IgLON5、GlyRα1、D2R、GAD65、mGluR5、mGluR1、GABAARα1、GABAARβ3、Neurexin-3α、MOG、GFAP | 1-3个工作日 | □血清2.0ml □脑脊液2.0ml |
自身免疫性脑炎20项 | NMDAR、AMPAR1、AMPAR2、LGI1、CASPR2、GABABR、DPPX、IgLON5、GlyRα1、D2R、GAD65、mGluR5、mGluR1、GABAARα1、GABAARβ3、Neurexin-3α、MOG、GFAP、KLHL11、AQP4 | 1-3个工作日 | □血清2.0ml □脑脊液2.0ml |
自身免疫性脑炎27项（新） | NMDAR、AMPAR1、AMPAR2、LGI1、CASPR2、GABABR、DPPX、IgLON5、GlyRα1、D2R、GAD65、mGluR5、mGluR1、GABAARα1、GABAARβ3、Neurexin-3α、MOG、GFAP、KLHL11、AQP4，NMDAR2α，NMDAR2β，GluK2，AK5，AGO，CaVα2δ，mGluR2 | 1-3个工作日 | □血清2.0ml □脑脊液2.0ml |
未来展望
尽管我们已经取得了一些关于自身免疫性脑炎生物标志物的研究成果，但仍有许多未知的领域需要进一步探索。未来的研究应致力于寻找更多的特异性生物标志物，以更准确地区分自身免疫性脑炎和其他脑部疾病。此外，研究新的治疗方法也是至关重要的，以便更有效地控制疾病、减轻患者痛苦和提高患者的生活质量。
在战胜自身免疫性脑炎的道路上，我们还有许多挑战需要面对。但只要我们坚持不懈地研究、勇敢地面对困难，相信随着科学技术的不断进步和医学研究的深入开展，我们一定能够揭示更多的疾病秘密，为战胜自身免疫性脑炎这一难关贡献力量！
文字丨伯鉴医学
编辑丨品牌宣传部
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